长征开始后，广大干部、战士眼看第五次反“围剿”开始以来，红军迭次失利，现在又几乎濒于绝境，这与前四次反“围剿”胜利发展的情况形成鲜明的对照。他们由此逐渐觉悟到，这是排斥以毛泽东为代表的正确领导，贯彻执行错误的军事指导方针的结果。
还在中央根据地时，许多干部就对中央主要领导人在军事指挥上的错误逐渐产生怀疑和不满，一些军团指挥员多次在作战的电报、报告中提出批评意见，有的同志甚至同李德发生激烈的争论。毛泽东等也多次提出自己的正确主张，但都没有被接受。随着长征中红军作战的不断失利，这种不满情绪日益增长，到湘江战役之后达到顶点。在干部特别是高级干部中，酝酿着要求纠正错误、改变领导的意见。许多人深感焦虑，认为不解决这个关键问题，党和红军就难以摆脱极为被动的困境。毛泽东在行军途中对王稼祥、张闻天及一些红军干部反复进行深入细致的工作，向他们分析第五次反“围剿”和长征开始以来中央在军事指导上的错误。他的正确意见得到王稼祥、张闻天等的支持。周恩来、朱德等也是支持毛泽东的。他们同博古、李德等人的分歧越来越大。从老山界到黎平，从黎平到猴场，一路展开争论。这时，中央大部分领导人对于中央军事指挥的错误问题，基本上取得一致意见。在这种形势下，召开一次政治局会议，总结经验教训，纠正领导上的错误的条件已经成熟。
1935年1月15日至17日，中央政治局在遵义召开扩大会议(即遵义会议)。出席会议的政治局委员有毛泽东、张闻天、周恩来、朱德、陈云、博古，候补委员有王稼祥、刘少奇、邓发、何克全(凯丰)，还有红军总部和各军团负责人刘伯承、李富春、林彪、聂荣臻、彭德怀、杨尚昆、李卓然，以及中央秘书长邓小平。李德及担任翻译工作的伍修权，也列席了会议。
会议首先由博古作关于反对第五次“围剿”的总结报告。他过分强调客观困难，把第五次反“围剿”的失败归之于帝国主义、国民党反动力量的强大，白区和各苏区的斗争配合不够等，而不承认主要是由于他和李德压制正确意见，在军事指挥上犯了严重错误而造成的。接着，周恩来就军事问题作副报告，他指出第五次反”围剿“失败的主要原因是军事领导的战略战术的错误，并主动承担责任，作了诚恳的自我批评，同时也批评了博古和李德。张闻天按照会前与毛泽东、王稼祥共同商量的意见，作反对”左“倾军事错误的报告，比较系统地批评了博古、李德在军事指挥上的错误。毛泽东接着作了长篇发言，对博古、李德在军事指挥上的错误进行了切中要害的分析和批评，并阐述了中国革命战争的战略战术问题和此后在军事上应该采取的方针。王稼祥在发言中也批评博古、李德的错误，支持毛泽东的正确意见。周恩来、朱德、刘少奇等多数与会同志相继发言，不同意博古的总结报告，同意毛泽东、张闻天、王稼祥提出的提纲和意见。只有个别人在发言中为博古、李德的错误辩解。李德坚决不接受批评。会议最后指定张闻天起草决议，委托常委审查，然后发到支部讨论。
张闻天在会后根据与会多数人特别是毛泽东发言的内容，起草了《中央关于反对敌人五次“围剿”的总结的决议》。这个决议，在中共中央离开遵义到达云南省扎西(今威信)县境后召开的会议上正式通过。决议充分肯定毛泽东等指挥红军多次取得反”围剿“胜利所采取的战略战术的基本原则，明确指出博古、李德“在军事上的单纯防御路线，是我们不能粉碎敌人五次‘围剿’的主要原因”。在敌大我小、敌强我弱的条件下，“我们的战略路线应该是决战防御(攻势防御)，集中优势兵力，选择敌人的弱点，在运动战中，有把握的去消灭敌人的一部或大部，以各个击破敌人，以彻底粉碎敌人的‘围剿’。然而在反对五次‘围剿’的战争中却以单纯防御路线(或专守防御)代替了决战防御，以阵地战堡垒战代替了运动战，并以所谓’短促突击‘的战术原则来支持这种单纯防御的战略路线。这就使敌人持久战与堡垒主义的战略战术达到了他的目的”。
决议还指出，在战略转变与实行突围的问题上，博古、李德“同样是犯了原则上的错误”。他们没有及时转变内线作战的战略方针，实行战略上的退却，以保持主力红军的有生力量，从而贻误了时机。在突围中，“基本上不是坚决的与战斗的、而是一种惊慌失措的逃跑的以及搬家式的行动”。
决议总结了在同国民党军第十九路军建立抗日统一战线问题上的经验教训，指出博古、李德等根本不了解在政治上利用第十九路军事变是粉碎第五次“围剿”的重要关键之一，没有在军事上采取与之直接配合的方针，失去了一个宝贵的机会。
遵义会议根据变化了的情况，改变黎平会议先以黔北为中心、再去川南创建根据地的决议，决定红军渡过长江在成都之西南或西北地区建立根据地。会后，又根据敌情的变化，决定中央红军在川滇黔三省广大地区创造新的根据地。
遵义会议改组了中央领导机构，选举毛泽东为中央政治局常委；决定常委中再进行适当的分工；取消在长征前成立的“三人团”，仍由最高军事首长朱德、周恩来为军事指挥者，而周恩来是党内委托的对于指挥军事下最后决心的负责者。此后，在红军转战途中，2月5日在川滇黔交界的一个鸡鸣三省的村子，中央政治局常委分工，根据毛泽东的提议，决定由张闻天代替博古负中央总的责任(习惯上也称之为总书记)；决定以毛泽东为周恩来在军事指挥上的帮助者，博古任总政治部代理主任。3月4日，中革军委在第二次进驻遵义后设置前敌司令部，以朱德为司令员，毛泽东为政治委员。其后，鉴于作战情况瞬息万变，指挥需要集中，毛泽东提议成立”三人团“全权指挥军事。3月中旬，在贵州鸭溪、苟坝一带，成立由毛泽东、周恩来、王稼祥组成的新的”三人团“，以周恩来为团长，负责指挥全军的军事行动。在战争环境中，这是中央最重要的领导机构。
在紧急的战争形势下举行的遵义会议，没有全面地讨论政治路线方面的问题。这时，要就多年来党的工作中所有重大问题的是非展开讨论，是不可能的。中共中央对这些问题取得一致的正确认识，需要有一个过程。因此，会议决议只是一般地肯定中央的政治路线，也没有探讨造成军事指挥错误的深刻的政治原因。但是，遵义会议明确地回答了红军的战略战术方面的是非问题，指出博古、李德军事指挥上的错误，同时改变中央的领导特别是军事领导，解决了党内所面临的最迫切的组织问题和军事问题，结束了”左“倾教条主义错误在中央的统治，确立了毛泽东在中共中央和红军的领导地位。而这些成果，又是在中国共产党同共产国际中断联系的情况下独立自主地取得的。这次会议，在极端危急的历史关头，挽救了党，挽救了红军，挽救了中国革命。从此，中国共产党能够在以毛泽东为代表的马克思主义正确路线领导下，克服重重困难，一步步地引导中国革命走向胜利。遵义会议是党的历史上一个生死攸关的转折点，它标志着中国共产党在政治上开始走向成熟。
遵义会议后，中央红军重整旗鼓，振奋精神，在新的中央领导的指挥下，展开了机动灵活的运动战。这时，蒋介石为阻止中央红军北进四川同红四方面军会合，或东出湖南同红二、红六军团会合，部署其嫡系部队和川、黔、湘、滇、桂五省地方部队的数十万兵力，从四面八方向遵义地区进逼，企图在遵义一带围歼红军。1935年1月19日，中央红军由遵义地区北进，预定夺取川黔边境的土城、赤水县城，相机从四川的泸州和宜宾之间北渡长江。蒋介石急调重兵布防于川黔边境，封锁长江。1月28日，红军在土城战斗中因敌军不断增援，再战不利，乃奉命撤出战斗，1月29日凌晨从元厚、土城地区一渡赤水河，挥师西向进至川滇边的扎西集中。在这里，中央红军进行整编，全军除干部团外，缩编为16个团，分属红军第一、第三、第五、第九军团。川滇敌军很快又从南北两面向扎西逼近。这时红军决定暂缓执行北渡长江的计划，突然掉头东进，摆脱敌军，于2月18日至21日二渡赤水，重入贵州，奇袭娄山关，再占遵义城。在遵义战役中，红军取得歼敌两个师又八个团、俘敌3000余人的胜利。这是中央红军长征以来取得的最大的一次胜利，沉重地打击了敌军的气焰，鼓舞了红军的斗志。蒋介石在打了败仗之后，调整部署，指挥多路敌军向遵义、鸭溪一带合围。红军迅速跳出敌军的合围圈，再次转兵西进，于3月16日至17日三渡赤水，重人川南。蒋介石以为红军又要北渡长江，急忙调动重兵围堵。红军突然又挥师东进，折返贵州，于3月21日晚至22日四渡赤水。随即南渡乌江，佯攻贵阳，分兵黔东，诱出滇军来援。当各路敌军纷纷向贵阳以东开进时，红军出其不意地以每天120里的速度向敌人兵力空虚的云南疾进。红军在昆明附近虚晃一枪，接着主力神速地向西北方向前进，于5月初渡过谷深水急的金沙江。至此，中央红军摆脱优势敌军的追堵拦截，粉碎蒋介石围歼红军于川、黔、滇边境的计划，取得了战略转移中具有决定意义的胜利。这一胜利，是在改换了中央军事领导之后取得的，充分显示出毛泽东高超的军事指挥艺术。